マクロファージ（RAW264.7、THP-1、Kupffer細胞など）のフェノタイプ制御において、特定のmiRNAがどのタンパク質を標的とし、最終的にどのような運命（炎症、M1/M2分極、Pyroptosisなど）を導くのか。
今回は、文献（PubMed報告）に基づき、注目すべき5つのmiRNA（miR‑216a‑5p / miR‑146a‑5p / miR‑23b / miR‑181c / miR‑21）をピックアップ。 それぞれの「標的タンパク5選」と、それらが共通して介入する**「シグナル伝達の収束点（ハブ）」**について整理します。
1. ネットワークの要：全miRNAが共有する「6つの収束点」
5つのmiRNAが制御するタンパク質を俯瞰すると、マクロファージの運命決定はバラバラな経路ではなく、以下の主要な「ハブ」の制御に集約されることが見えてきます。これらを制御することで、強力なフェノタイプ変化が誘導されます。
- NF‑κB（p65/p‑NF‑κB）: 炎症転写の最重要スイッチ
- TLR4: 炎症シグナルの最上流受容体
- TRAF6 / IRAK1: TLR4シグナルの増幅装置
- PTEN ↔ PI3K/AKT: 生存・修復（M2）シグナルの拮抗軸
- NLRP3インフラマソーム: 炎症性細胞死（Pyroptosis）とIL-1β成熟の実行因子
- 出力マーカー群: M1（iNOS, TNF-α） vs M2（CD206, IL-10）
2. 各miRNAの標的タンパクと表現型詳細
以下、各miRNAについて「タンパク量/活性が変化することが報告されている5つの分子」と、その結果引き起こされる表現型を解説します。
① miR‑216a‑5p：TLR4遮断とAKT活性化のデュアル制御
（主な報告：Kupffer細胞、BMDM系）
このmiRNAは、炎症の入力（TLR4）を絶ちつつ、生存・修復（AKT）を回す「M2誘導」の典型的な動きを見せます。
- TLR4 【直接標的】：発現抑制により下流シグナルを遮断。
- NF‑κB p65（リン酸化）：TLR4抑制に伴い活性化型が減少。
- AKT（リン酸化）：p-AKTが上昇（抗炎症・生存シグナルの増強）。
- iNOS (NOS2)：M1マーカーの低下。
- CD206 (MRC1)：M2マーカーおよびArg1の上昇。
表現型まとめ TLR4↓・p‑NF‑κB↓ かつ p‑AKT↑ により、炎症性サイトカインを抑えつつ M2分極（iNOS↓・CD206↑） へと強く誘導する。
② miR‑146a‑5p：炎症の「ブレーキ役」とNLRP3制御
（主な報告：RAW264.7、喘息/肺モデル）
「炎症の負の制御因子」として有名で、TLR4シグナルの増幅部（TRAF6/IRAK1）を直接叩くのが特徴です。
- TRAF6 【直接標的】：3’UTR結合により発現抑制。
- IRAK1：TRAF6とともに抑制され、TLR4シグナルを減衰。
- TLR4：下流因子との連動でタンパクレベルの低下が観察される。
- NF‑κB（核移行/活性）：活性化および核内移行が阻害される。
- NLRP3：インフラマソーム活性化を抑制し、M1抑制/M2促進に寄与。
表現型まとめ TRAF6/IRAK1（直接標的） の抑制を起点に、NF‑κB出力とNLRP3インフラマソーム をダブルで抑制。強力な 抗炎症（TNF-α↓, IL-10↑） 作用を示す。
③ miR‑23b：標的によって変わる「二面性」に注意
（主な報告：THP-1、Microglia/Macrophage）
このmiRNAは「何を標的とするか（細胞環境）」によって作用が反転するため、解釈に注意が必要です。
- NF‑κB p65：A20抑制を介して活性化（炎症促進）する報告あり。
- A20 (TNFAIP3) 【直接標的】：NF-κBのブレーキであるA20を抑制し、炎症を促進させる系。
- ADAM10 【直接標的】：こちらを標的とする場合は、炎症・アポトーシスを抑制する。
- PTEN 【直接標的】：PTEN抑制によりNrf2経路やPyroptosisに影響。
- NLRP3：PTEN標的化と連動して、Pyroptosis（GSDMD-N, IL-1β）を抑制。
解釈のポイント
- 炎症促進ルート：A20を抑制 → NF‑κB活性化
- 抗炎症/細胞保護ルート：ADAM10やPTENを抑制 → 炎症・Pyroptosis抑制 ※実験系においてどちらの経路が支配的かを見極める必要があります。
④ miR‑181c：TLR4/NF‑κB軸のシンプルな抑制
（主な報告：RAW264.7）
複雑な分岐よりも、TLR4-NFκB軸をストレートに抑える報告が主です。
- TLR4：MSC由来エクソソーム処理等で抑制。
- NF‑κB p65 (およびp-p65)：活性低下。
- TNF‑α：産生低下。
- IL‑1β：産生低下。
- IL‑10：産生上昇。
表現型まとめ TLR4/NF‑κB抑制 に従い、M1系サイトカイン（TNF-α/IL-1β）が低下し、M2系（IL-10）が上昇する 抗炎症プロファイル を示す。
③ miR‑21：PTEN抑制による「M2/TAM化」の鍵
（主な報告：腫瘍関連マクロファージ(TAM)、感染モデル）
がん免疫の文脈で頻出。PTENを抑えてAKTを回すことで、マクロファージを「M2様（あるいは免疫抑制的なTAM）」へと変質させます。
- PTEN：抑制され、PI3K/AKT経路のブレーキが外れる。
- PI3K / p‑AKT：PTEN抑制に伴い活性化（シグナル増強）。
- STAT3：発現・活性上昇（M2化の主要転写因子）。
- PDCD4：TLR4シグナルの増幅因子。これを抑えることでNF-κBの過剰活性を負に制御。
- IL‑10：PDCD4抑制の結果、IL-10産生が維持・促進される傾向。
表現型まとめ PTEN↓ → PI3K/AKT↑ → STAT3↑ の経路により、M2/TAM化（免疫抑制） を強力に推進する。感染時はPDCD4抑制による過剰炎症のブレーキ役としても機能。
3. 統合モデル：この5つのmiRNAが操作する「2つのスイッチ」
以上の情報を統合すると、これら5つのmiRNAは、大きく分けて2つのスイッチを操作してマクロファージの形質を変えていると言えます。
Switch A：炎症回路の遮断（TLR4 → NF‑κB OFF）
- 担当: miR‑216a‑5p, miR‑146a‑5p, miR‑181c, miR‑21(一部)
- メカニズム: TLR4、TRAF6、PDCD4などを叩くことで、NF-κBの核移行と炎症性サイトカイン（TNF-α, IL-1β）の産生を止める。
- 結果: 急性炎症の沈静化。
Switch B：修復・生存回路の起動（PTEN → AKT ON）
- 担当: miR‑21, miR‑216a‑5p, miR‑23b(一部)
- メカニズム: PTENを叩くことで PI3K/AKTシグナルを活性化 させる。
- 結果: M2マーカー（CD206, Arg1）の上昇、細胞生存、組織修復（あるいは腫瘍促進）へのシフト。
4. 主な参考文献 (Key PubMed IDs)
本記事の整理に使用した主な報告は以下の通りです。詳細な実験条件は原著をご確認ください。
- miR-21 / PDCD4軸 (TLR4負帰還): Sheedy et al., 2010 (PMID: 19946272)
- miR-21 / PTEN軸 (M2/TAM誘導): Lin et al., 2020 (PMID: 31814034)
- miR-146a-5p / NLRP3・M2軸 (喘息モデル): Li et al., 2022 (PMID: 35660690)
- miR-146a-5p / NLRP3軸 (NEC/THP-1): He et al., 2021 (PMID: 33585442)
- miR-23b / ADAM10軸 (抗炎症): Zhang et al., 2019 (PMID: 31780861)
このブログ記事は、最新のPubMed文献に基づき、マクロファージにおける特定のmiRNAネットワークを整理したものです。実験系（細胞種や刺激）により挙動が異なる場合があるため、実証実験の際はご注意ください。
