脊髄後索におけるミクログリアのTGFβシグナル伝達は、加齢に伴うミエリン変性に対する耐性を維持する

Table of contents

1. タイトル
2. 掲載誌情報
3. 概要 (Summary)
4. 研究の背景 (Background)
5. 主な知見 (Key Findings – 分子・細胞・組織レベル)
6. 専門的視点からの考察 (Discussion / Implications)
1. 抗老化
2. 神経–臓器連関
7. 将来への展望 (Future Prospects)
8. まとめ (Conclusion)

1. タイトル

TGFβ signaling mediates microglial resilience to spatiotemporally restricted myelin degeneration

2. 掲載誌情報

論文リンク: https://doi.org/10.1038/s41593-025-01955-w
掲載誌: Nature Neuroscience
Impact Factor: 約29 (神経科学分野におけるトップジャーナルの一つ。分子神経科学、細胞神経科学、システム神経科学など幅広い分野をカバーし、特に革新的な発見や新しいパラダイムを提示する論文が掲載される傾向があります。)

3. 概要 (Summary)

本研究は、加齢に伴う脊髄後索(DC)におけるミエリン変性に対するミクログリアの応答を、TGFβシグナル伝達の観点から詳細に解析したものです。ミクログリアは中枢神経系の免疫細胞であり、ミエリンの維持・修復に重要な役割を果たしますが、加齢に伴いその機能が変化することが知られています。本研究では、加齢に伴いDCでミエリン変性が進行し、それに伴いDCミクログリアのTGFβシグナル伝達が活性化されることを発見しました。さらに、ミクログリアにおけるTGFβシグナル伝達を阻害すると、ミクログリアが過剰に活性化し、ミエリン喪失と神経障害が悪化することを示しました。シングルセルRNAシークエンシング解析により、TGFβシグナル伝達に感受性を持つミクログリアサブセットと疾患関連オリゴデンドロサイトサブセットがDCに局在していることが明らかになりました。これらの結果から、TGFβシグナル伝達は、加齢に伴うミエリン変性に対するミクログリアの耐性を維持するために重要な役割を果たしていると考えられます。

4. 研究の背景 (Background)

中枢神経系におけるミエリンは、神経細胞の軸索を覆い、神経伝達を効率的に行うために不可欠な構造です。ミエリンの変性は、多発性硬化症などの神経変性疾患を引き起こす原因となります。ミクログリアは、中枢神経系の免疫細胞であり、組織の恒常性維持、病原体の除去、細胞残骸の清掃など、多岐にわたる役割を果たしています。近年、ミクログリアはミエリンの維持・修復にも関与することが明らかになってきました。しかし、ミクログリアがどのようにしてミエリンの状態を監視し、適切な応答を引き起こすのか、その分子機構はまだ十分に解明されていません。特に、加齢に伴うミクログリアの機能変化とミエリン変性の関連については、不明な点が多く残されています。TGFβシグナル伝達は、細胞増殖、分化、アポトーシス、免疫応答など、様々な細胞プロセスを制御する重要なシグナル伝達経路です。中枢神経系においては、TGFβシグナル伝達はミクログリアの活性化を抑制し、炎症を鎮静化する役割を果たすことが知られています。しかし、TGFβシグナル伝達がミクログリアを介してミエリンの維持にどのように関与しているのかは、これまで十分に研究されていませんでした。

5. 主な知見 (Key Findings – 分子・細胞・組織レベル)

本研究では、以下の主要な知見が得られました。

加齢に伴い脊髄後索(DC)で選択的にミエリン変性が進行する: 若齢マウスと比較して、老齢マウスのDCではミエリンの厚さが減少し、ミエリン構造の異常が観察されました。これは、加齢に伴いDCがミエリン変性に対して脆弱になることを示唆しています。脊髄は、身体からの感覚情報を脳に伝える役割を担っています。その中でもDCは、触覚や位置覚といった重要な感覚情報を伝達する経路であり、その機能低下は日常生活に大きな影響を与えます。例えば、年を取ると足元がふらつきやすくなる、細かい作業がしづらくなるなどの症状は、DCの機能低下が原因の一つと考えられます。
DCミクログリアでTGFβシグナル伝達が活性化される: 老齢マウスのDCミクログリアでは、TGFβ受容体や下流のシグナル伝達分子の発現が増加していました。これは、加齢に伴いミクログリアがTGFβシグナル伝達に依存するようになることを示唆しています。TGFβシグナル伝達は、ミクログリアの活性化を抑制し、炎症を鎮静化する役割を担っています。これは、例えるなら、騒ぎすぎている子供をなだめる親のようなものです。TGFβシグナル伝達が正常に機能していれば、ミクログリアは必要以上に活性化することなく、組織の恒常性維持に貢献します。
ミクログリアにおけるTGFβシグナル伝達の阻害は、ミエリン喪失と神経障害を悪化させる: ミクログリア特異的にTGFβ受容体を欠損させたマウスでは、老齢に伴うDCにおけるミエリン喪失が促進され、触覚や運動機能の低下が観察されました。これは、TGFβシグナル伝達がミクログリアを介してミエリンの維持に不可欠であることを示しています。もしTGFβシグナル伝達がうまく機能しないと、ミクログリアは過剰に活性化し、炎症性サイトカインを放出して周囲の細胞を傷つけてしまいます。これは、例えるなら、親が子供を厳しく叱りすぎて、かえって反発を招いてしまうようなものです。
シングルセルRNAシークエンシング解析により、TGFβシグナル伝達に感受性を持つミクログリアサブセットと疾患関連オリゴデンドロサイトサブセットがDCに局在していることが判明: このことは、特定のミクログリアとオリゴデンドロサイト集団が、DCにおけるミエリン変性に関与している可能性を示唆しています。近年、シングルセル解析技術の発展により、これまで一様と考えられていた細胞集団の中に、多様なサブセットが存在することが明らかになってきました。本研究の結果は、DCミクログリアにもTGFβシグナル伝達に対する感受性の異なるサブセットが存在し、それらがミエリン変性の進行に異なる影響を与えている可能性を示唆しています。また、オリゴデンドロサイトにも疾患関連のサブセットが存在することは、ミエリン変性のメカニズムを理解する上で重要な手がかりとなります。
ミクログリアはTGFβ自己分泌機構を利用してDCのミエリン損傷を防いでいる: これは、ミクログリア自身がTGFβを産生し、それを受容することで、自己を制御していることを意味します。この自己制御機構が破綻すると、ミクログリアは過剰に活性化し、ミエリンを攻撃してしまう可能性があります。

6. 専門的視点からの考察 (Discussion / Implications)

抗老化

本研究は、加齢に伴うミエリン変性に対するミクログリアの応答に、TGFβシグナル伝達が重要な役割を果たしていることを明らかにしました。加齢に伴い、TGFβシグナル伝達が低下すると、ミクログリアが過剰に活性化し、ミエリンを攻撃してしまう可能性があります。したがって、TGFβシグナル伝達を維持または増強することは、加齢に伴うミエリン変性を抑制し、神経機能を維持するための新たな戦略となる可能性があります。例えば、TGFβ受容体のアゴニストや、TGFβシグナル伝達経路を活性化する薬剤の開発が考えられます。ただし、TGFβシグナル伝達は、細胞増殖や免疫応答など、様々な細胞プロセスを制御しているため、副作用に注意する必要があります。

神経–臓器連関

本研究は、中枢神経系におけるミクログリアの機能が、全身の生理状態と密接に関わっている可能性を示唆しています。加齢に伴うミエリン変性は、神経機能の低下だけでなく、運動機能の低下や認知機能の低下など、様々な全身性の症状を引き起こす可能性があります。したがって、ミクログリアの機能を制御することは、神経変性疾患だけでなく、加齢に伴う様々な疾患の予防・治療にもつながる可能性があります。近年、腸内細菌叢が脳機能に影響を与える「脳腸相関」が注目されていますが、ミクログリアもその重要なmediatorとなる可能性があります。