Resumen
Este estudio innovador revela la existencia de una población de macrófagos especializados, desconocida hasta ahora, dentro de las glándulas exocrinas como las glándulas salivales, denominada «adenófagos» (del inglés adenophages). Estas células son mantenidas por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) producido por las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2s) y desempeñan un papel indispensable en la secreción eficiente de saliva. Además, esta población celular también está presente en humanos, lo que sugiere un papel crítico conservado entre especies en el mantenimiento de la función de las glándulas exocrinas.
Journal: Nature immunology Link: PubMed Link Impact Factor: ~50.1 Journal Description: Nature Immunology es una de las revistas científicas más autorizadas en el campo de la inmunología, reportando descubrimientos innovadores que van desde los mecanismos fundamentales del sistema inmunológico hasta sus roles en las enfermedades.
Antecedentes de la investigación
El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, Csf2) es ampliamente reconocido como una potente citocina proinflamatoria. Sin embargo, también se sabe desde hace tiempo que desempeña un papel esencial en la diferenciación y el mantenimiento de los macrófagos alveolares en la homeostasis biológica. A pesar de esta dualidad, no estaba claro si el desarrollo de macrófagos en tejidos no pulmonares dependía de manera similar del GM-CSF. Cubrir este vacío de conocimiento es la motivación clave de este estudio.
Principales hallazgos (Explicación a nivel molecular)
Utilizando ratones de rastreo de linaje (fate-mapping) de GM-CSF y ratones reportadores para analizar en detalle los tejidos en desarrollo, este estudio derivó los siguientes hallazgos principales:
- Producción de GM-CSF por ILC2s: Los investigadores identificaron que las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2s) que residen en las glándulas salivales producen GM-CSF. Esto sugiere que las ILC2s suministran GM-CSF como una molécula de señalización que regula la dinámica de los macrófagos dentro de microambientes tisulares específicos.
- Identificación de los «Adenófagos»: Se descubrió una nueva población de macrófagos, desconocida hasta ahora, mantenida por el GM-CSF derivado de las ILC2s y nombrada «adenófagos». Estas células se caracterizan como «macrófagos atípicos» que poseen rasgos morfológicos y funcionales específicos distintos de los macrófagos convencionales dependientes de GM-CSF.
- Desarrollo y dinámica de los adenófagos: Se reveló que los adenófagos se originan a partir de monocitos fetales. Sin embargo, después del nacimiento o durante el crecimiento, estos adenófagos derivados del feto son reemplazados gradualmente por monocitos derivados de progenitores de células dendríticas-monocitos. Esto implica que la población de macrófagos en las glándulas exocrinas experimenta un proceso dinámico compuesto por células con diferentes orígenes según la etapa de desarrollo.
- Formación del nicho espacial y función: Se descubrió que los adenófagos forman un microambiente espacial específico (nicho) junto con las ILC2s productoras de GM-CSF y las células mioepiteliales responsables de la función secretora de la glándula. Se demostró que esta interacción tripartita es esencial para la secreción eficiente de saliva. A nivel molecular, el GM-CSF liberado por las ILC2s promueve la diferenciación, supervivencia y expresión de funciones específicas de los adenófagos, los cuales a su vez se coordinan con las células mioepiteliales para regular la liberación de saliva.
- Universalidad y conservación: Es importante destacar que se confirmó que los adenófagos no se limitan a las glándulas salivales, sino que existen en otras glándulas exocrinas, incluidas las glándulas lagrimales y mamarias. Además, se demostró que estas células existen también en las glándulas exocrinas humanas, lo que sugiere fuertemente que la función de los adenófagos tiene un papel conservado en el mantenimiento de la homeostasis de las glándulas exocrinas a través de las especies.
Perspectiva profesional (Implicaciones para MSC/VEs/Envejecimiento)
Este estudio demostró claramente la diversidad de los macrófagos en microambientes tisulares específicos y cuán profundamente están involucrados en la función tisular. Este descubrimiento aporta nuevas perspectivas a los campos de las Células Madre Mesenquimales (MSC), las Vesículas Extracelulares (VEs/Exosomas) y la investigación antienvejecimiento.
- Relevancia con las VEs derivadas de MSC: Este estudio mostró que el GM-CSF producido por las ILC2s es esencial para la diferenciación y el mantenimiento de macrófagos residentes en tejidos específicos (adenófagos). Las MSC destacan por sus funciones inmunomoduladoras y capacidades de regeneración tisular, muchas de las cuales se ejercen a través de las VEs liberadas por las MSC. Este hallazgo plantea la posibilidad de que las VEs derivadas de MSC puedan regular la capacidad de producción de GM-CSF de las ILC2s o apoyar directamente la función y supervivencia de los adenófagos. Por ejemplo, en casos de disfunción de las glándulas exocrinas, un nuevo enfoque podría implicar el uso de VEs de MSC para optimizar el nicho de los adenófagos y promover la interacción con las ILC2s para mejorar la función tisular. Los diversos factores bioactivos transportados por las VEs de MSC pueden contribuir al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a este eje GM-CSF-ILC2-adenófago.
- Polarización/Regulación de macrófagos: La identificación de los adenófagos como macrófagos «atípicos» es un ejemplo notable de cómo los microambientes específicos de tejido definen profundamente la diversidad y los fenotipos funcionales de los macrófagos. El hecho de que el GM-CSF sea esencial para su diferenciación y mantenimiento reafirma el papel crítico que juega la señalización de GM-CSF en la regulación funcional de los macrófagos. El descubrimiento de los adenófagos proporciona un nuevo objetivo para comprender profundamente la polarización de los macrófagos y los mecanismos de regulación funcional en las glándulas exocrinas. Este conocimiento podría llevar a dilucidar cómo las anomalías de los adenófagos contribuyen a la patología en enfermedades autoinmunes de las glándulas exocrinas, como el síndrome de Sjögren, y al desarrollo de terapias dirigidas a macrófagos con fenotipos específicos.
- Aplicación a mecanismos antienvejecimiento: La disminución de la función de las glándulas exocrinas, como la boca seca y el ojo seco, es un problema común relacionado con la edad que afecta significativamente la calidad de vida. Dado que este estudio mostró que los adenófagos son indispensables para la secreción de saliva, se sugiere fuertemente que la disfunción de esta población celular o una reducción en el suministro de GM-CSF por parte de las ILC2s podría ser una causa del deterioro funcional de las glándulas exocrinas relacionado con la edad. Por lo tanto, mantener la actividad de las ILC2 para asegurar el suministro de GM-CSF, o mantener/restaurar una población saludable de adenófagos, podría convertirse en una nueva estrategia antienvejecimiento para la disfunción de las glándulas exocrinas. Dirigirse a este eje podría abrir posibilidades para promover el «rejuvenecimiento» de las glándulas exocrinas y aliviar los síntomas de envejecimiento relacionados.
Perspectivas futuras
Los resultados de este estudio tienen el potencial de impactar significativamente la biología de las glándulas exocrinas, la inmunología y la medicina clínica. Mirando hacia el futuro, se pueden vislumbrar varias direcciones de investigación y aplicaciones innovadoras.
- Elucidación de la patología de enfermedades y nuevos objetivos terapéuticos: En enfermedades caracterizadas por la disfunción de las glándulas exocrinas, como el síndrome de Sjögren, el ojo seco y la boca seca, es crucial analizar en detalle qué anomalías ocurren en la función y número de los adenófagos, y en el suministro de GM-CSF de las ILC2s. Identificar el papel de los adenófagos en estas enfermedades permitirá el desarrollo de nuevos biomarcadores de diagnóstico y terapias innovadoras dirigidas al eje ILC2-GM-CSF-adenófago.
- Aplicación a la terapia celular y medicina regenerativa: Se puede explorar si la terapia de reemplazo utilizando adenófagos o la terapia celular mediante el trasplante de ILC2s productoras de GM-CSF es efectiva para las glándulas exocrinas disfuncionales. Además, existe la posibilidad de que las vesículas extracelulares (VEs) derivadas de MSC puedan promover la producción de GM-CSF por las ILC2s o mejorar directamente la supervivencia y función de los adenófagos, lo que genera expectativas para el desarrollo de enfoques de medicina regenerativa que utilicen esto. Las VEs pueden ofrecer un método de tratamiento con menos efectos secundarios como un medio eficiente para administrar factores a las células diana.
- Contribución a la medicina antienvejecimiento: El deterioro de la función de las glándulas exocrinas asociado con la edad puede derivar de cambios en el número o función de los adenófagos, o en el suministro de GM-CSF de las ILC2s. Al investigar cómo cambia este eje con el envejecimiento, puede ser posible desarrollar estrategias de intervención antienvejecimiento (por ejemplo, suplementos nutricionales específicos, fármacos o terapias celulares) para mantener o restaurar la salud de los adenófagos. Esto conduciría a mejoras en síntomas que reducen notablemente la calidad de vida de los ancianos, como la boca seca y el ojo seco.
- Exploración de otros macrófagos específicos de tejido: Así como este estudio descubrió «adenófagos» en las glándulas exocrinas, pueden existir poblaciones de macrófagos no descubiertas mantenidas dependientes de microambientes tisulares igualmente específicos en varios otros tejidos. Identificar sistemáticamente estas poblaciones celulares y dilucidar su desarrollo, función y papel en la homeostasis tisular profundizará aún más nuestra comprensión de la inmunología y la biología tisular.
- Cribado de fármacos y medicina personalizada: El cribado de compuestos de bajo peso molecular o fármacos de anticuerpos que regulen la proliferación, diferenciación o función de los adenófagos conducirá a la creación de nuevos fármacos terapéuticos. En el futuro, también podría ser posible evaluar el estado del eje ILC2-GM-CSF-adenófago en las glándulas exocrinas de un paciente individual y proporcionar medicina personalizada adaptada a ese perfil.
Resumen
Este estudio reveló que las ILC2s, el GM-CSF y los recientemente identificados adenófagos forman un nicho espacial esencial para mantener la función de las glándulas exocrinas. Este descubrimiento no solo profundiza nuestra comprensión de la diversidad de los macrófagos, sino que también proporciona una base importante para desarrollar nuevas estrategias de diagnóstico y tratamiento para el deterioro funcional relacionado con la edad y la disfunción de las glándulas exocrinas en enfermedades como el síndrome de Sjögren. Desde la perspectiva de las VEs derivadas de MSC y la investigación antienvejecimiento, este eje ILC2-GM-CSF-adenófago será un objetivo prometedor para futuros enfoques innovadores.
