潜藏在外分泌腺中的新面孔巨噬细胞“腺噬细胞”：ILC2 与 GM-CSF 编织的组织功能维持之谜

摘要

这项突破性研究揭示了在唾液腺等外分泌腺中，存在一种此前未知的特殊巨噬细胞群，被称为“腺噬细胞（Adenophages）”。这些细胞由 2 型先天淋巴细胞（ILC2s）产生的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）维持，并在唾液的高效分泌中发挥着不可或缺的作用。此外，这种细胞群也存在于人体中，这表明它们在跨物种的外分泌腺功能维持中发挥着关键作用。

期刊: Nature Immunology (自然-免疫学) 链接: PubMed Link 影响因子: ~50.1 期刊简介: 《Nature Immunology》是免疫学领域最权威的科学期刊之一，报道从免疫系统的基础机制到其在疾病中作用的突破性发现。

研究背景

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF, Csf2）被广泛认为是一种强效的促炎细胞因子。然而，人们早已知晓它在生物体稳态维持中，对肺泡巨噬细胞的分化和维持起着至关重要的作用。尽管存在这种二重性，但肺以外的非肺组织中巨噬细胞的发育是否同样依赖于 GM-CSF，此前一直不明。填补这一知识空白是本研究的重要动机。

主要发现 (分子水平的解释)

本研究利用 GM-CSF 谱系示踪小鼠和报告小鼠，通过详细分析发育中的组织，得出了以下主要发现：

1. ILC2s 产生 GM-CSF: 研究人员确定，驻留在唾液腺中的 2 型先天淋巴细胞（ILC2s）能够产生 GM-CSF。这表明 ILC2 在特定的组织微环境中，作为调节巨噬细胞动态的信号分子供应者提供 GM-CSF。
2. “腺噬细胞（Adenophages）”的鉴定: 发现了一种由 ILC2 来源的 GM-CSF 维持的、此前未知的巨噬细胞群，并将其命名为“腺噬细胞”。这种细胞被特征化为“非典型巨噬细胞”，具有不同于传统 GM-CSF 依赖性巨噬细胞的特定形态和功能特征。
3. 腺噬细胞的发生与动态: 研究表明，腺噬细胞起源于胎儿单核细胞。然而，出生后或在生长过程中，这些源自胎儿的腺噬细胞会逐渐被源自单核-树突状细胞前体（monocyte-dendritic cell progenitor）的单核细胞所取代。这意味着外分泌腺中的巨噬细胞群经历了一个由不同起源细胞组成的动态过程，具体取决于发育阶段。
4. 空间微环境（Niche）的形成与功能: 发现腺噬细胞与产生 GM-CSF 的 ILC2s 以及负责腺体分泌功能的肌上皮细胞共同形成了一个特定的空间微环境（Niche）。这种三者之间的密切相互作用被证明对唾液的高效分泌至关重要。在分子水平上，ILC2s 释放的 GM-CSF 促进了腺噬细胞的分化、生存和特定功能的表达，从而使腺噬细胞能够与肌上皮细胞协调，调节唾液的释放。
5. 普遍性与保守性: 重要的是，已确认腺噬细胞不仅限于唾液腺，还广泛存在于包括泪腺和乳腺在内的其他外分泌腺中。此外，研究显示这些细胞也存在于人类的外分泌腺中，强烈暗示了腺噬细胞的功能在跨物种的外分泌腺稳态维持中具有保守的作用。

专业视角探讨 (对 MSC/EV/衰老研究的启示)

本研究明确展示了特定组织微环境中巨噬细胞的多样性，以及它们如何深入参与组织功能。这一发现为间充质干细胞（MSC）、细胞外囊泡（EVs/外泌体）以及抗衰老研究领域带来了新的视角。

• 与 MSC 来源 EVs 的关联: 本研究表明，ILC2s 产生的 GM-CSF 对特定组织驻留巨噬细胞（腺噬细胞）的分化和维持至关重要。MSC 因其免疫调节功能和组织再生能力而备受关注，其中许多功能是通过 MSC 释放的 EVs 发挥的。这一发现提出了 MSC 来源的 EVs 可能调节 ILC2s 的 GM-CSF 产生能力，或者直接支持腺噬细胞的功能和生存的可能性。例如，在外分泌腺功能障碍时，一种新的方法可能是利用 MSC-EVs 优化腺噬细胞的微环境，促进其与 ILC2s 的相互作用，从而改善组织功能。MSC-EVs 携带的多样化生物活性因子可能有助于开发针对这一 GM-CSF-ILC2-腺噬细胞轴的治疗策略。
• 巨噬细胞的极化/调节: 腺噬细胞被鉴定为“非典型”巨噬细胞，这是组织特异性微环境深刻定义巨噬细胞多样性和功能表型的显著例子。GM-CSF 对其分化和维持至关重要这一事实，再次确认了 GM-CSF 信号在巨噬细胞功能调节中发挥的关键作用。腺噬细胞的发现为深入理解外分泌腺中巨噬细胞的极化和功能调节机制提供了新的靶点。这方面的知识可能有助于阐明腺噬细胞异常如何在干燥综合征等自身免疫性外分泌腺疾病的病理中发挥作用，并促进针对具有特定表型巨噬细胞的治疗方法的开发。
• 抗衰老机制的应用: 外分泌腺功能的衰退（如口干症和干眼症）是伴随衰老的常见问题，严重影响生活质量。由于本研究表明腺噬细胞对唾液分泌不可或缺，因此强烈暗示该细胞群的功能障碍或 ILC2s 供应 GM-CSF 的减少可能是导致与年龄相关的外分泌腺功能衰退的原因之一。因此，维持 ILC2 的活性以确 保GM-CSF 的供应，或者维持/恢复健康的腺噬细胞数量，可能成为针对老年性外分泌腺功能不全的新型抗衰老策略。针对这一轴线可能开启促进外分泌腺“返老还童”并缓解相关衰老症状的可能性。

未来展望

本研究成果有望对外分泌腺生物学、免疫学以及临床医学产生重大影响。展望未来，可以设想几个创新性的研究方向和应用。

1. 疾病病理机制的阐明与新治疗靶点: 在以外分泌腺功能障碍为特征的疾病（如干燥综合征、干眼症、口干症）中，详细分析腺噬细胞的功能、数量以及 ILC2s 的 GM-CSF 供应发生了何种异常至关重要。确定腺噬细胞在这些疾病中的作用，将有助于开发新的诊断生物标志物，以及针对 ILC2s-GM-CSF-腺噬细胞轴的创新治疗方法。
2. 细胞疗法与再生医学的应用: 可以探索针对功能障碍的外分泌腺，使用腺噬细胞的补充疗法或移植具有 GM-CSF 产生能力的 ILC2s 的细胞疗法是否有效。此外，MSC 来源的细胞外囊泡（EVs）可能促进 ILC2s 产生 GM-CSF，或直接改善腺噬细胞的生存和功能，基于此开发再生医学方法值得期待。作为向靶细胞高效递送因子的手段，EVs 可能提供一种副作用较小的治疗方法。
3. 对抗衰老医学的贡献: 伴随衰老的外分泌腺功能下降可能源于腺噬细胞数量或功能的变化，或者是 ILC2s 的 GM-CSF 供应发生了变化。通过研究这一轴线随年龄增长如何变化，可能开发出维持或恢复腺噬细胞健康的抗衰老干预策略（例如：特定的营养补充剂、药物或细胞疗法）。这将有助于改善口干、眼干等显著降低老年人生活质量的症状。
4. 探索其他组织特异性巨噬细胞: 正如本研究在外分泌腺中发现了“腺噬细胞”，在其他各种组织中也可能存在类似的、依赖于组织特异性微环境维持的未发现巨噬细胞群。系统地鉴定这些细胞群，并阐明其发生、功能及在组织稳态中的作用，将进一步加深我们对免疫学和组织生物学的理解。
5. 药物筛选与个体化医疗: 筛选能够控制腺噬细胞增殖、分化或功能的小分子化合物或抗体药物，将有助于通过创制新药。在未来，或许还可以评估患者个体外分泌腺中 ILC2s-GM-CSF-腺噬细胞轴的状态，并据此提供量身定制的个体化医疗方案。

总结

本研究揭示了外分泌腺中的 ILC2s、GM-CSF 以及新鉴定的腺噬细胞共同形成了一个对外分泌腺功能维持至关重要的空间微环境（Niche）。这一发现不仅加深了我们对巨噬细胞多样性的理解，也为开发针对衰老性功能衰退以及干燥综合征等疾病中外分泌腺功能障碍的新诊断和治疗策略提供了重要基础。从 MSC 来源的 EVs 和抗衰老研究的角度来看，这一 ILC2-GM-CSF-腺噬细胞轴将是未来创新方法的有力靶点。